Считаем необходимым продолжить и в новом году серию публикаций, посвященных новым лекарственным формам – лекарственным формам XXI в. Сегодня они только начинают появляться на фармацевтическом рынке России. От того, насколько быстро мы научимся их выделять из огромного арсенала лекарственных средств, представленных различными лекарственными формами, будет зависеть и успех “родного” аптечного предприятия, и качество лекарственного обеспечения населения, и качество предоставляемых услуг населению.

___________________________________________________________________

Применение нанотехнологий (т. е. технологий частиц, размеры которых измеряются нанометрами) в фармации оказалось весьма плодотворным и в течение последних 10–15 лет привело к созданию препаратов, обладающих новыми свойствами на основе давно и хорошо известных лекарственных веществ (ЛВ).

Наноносители представляют собой один из видов терапевтических систем. С их помощью удается реализовать целенаправленный транспорт ЛВ в орган-мишень или ткань-мишень, что является одним из базовых элементов технологии контролируемого высвобождения. При длительной циркуляции наноносителей в кровяном русле содержащееся в них ЛВ защищается от инактивации, а его действие пролонгируется.

Размер частиц корпускулярных носителей определяется:

• проходимостью артерио-венозных капилляров (частицы <1000 нм), хотя это не относится к “шунтирующим” частицам, которые, застревая в капиллярах, постепенно выделяют ЛВ и рассасываются;
  
• стабильностью суспензии наноносителей в плазме крови, т. к. агрегация (слипание частиц друг с другом) вызывает сильные токсические эффекты, вплоть до тромбозов средних и мелких сосудов;
  
• способностью наноносителей проникать внутрь клеток, что наиболее эффективно для частиц размером от 300 до 50 нм;
  
• вязкостью суспензии наноносителей в плазме крови.
  

В отличие от макрокапсул (например, желатиновых) и микрокапсул (размером 500–10 мкм) наноносители предназначены не столько для перорального введения (хотя и оно применяется), сколько для инъекционного введения как внутривенного (транспорт к органам-мишеням либо длительная циркуляция в кровяном русле), так и внутримышечного (депо ЛВ или постепенное поступление наноносителей либо выделяемых ими ЛВ в кровоток). Также используется пероральное, ингаляционное и интраокулярное введение наноносителей. Возможна также интра- и трансдермальная подача ЛВ с помощью наноносителей. Широко применяются наноносители в косметике.

Наноносители могут быть двух видов:

• наночастицы, представляющие монолитные, обычно сферические образования, содержащие ЛВ по всей массе наночастицы или только на ее поверхности. Выделение ЛВ из наночастицы происходит постепенно с контролируемой скоростью: а) только с поверхности; б) со всей массы наночастицы в результате ее распада или набухания. К наночастицам относятся также нанокристаллы, состоящие только из ЛВ, подвергнутого измельчению до соответствующих размеров, что позволяет им растворяться со скоростью, превышающей скорость растворения частиц более крупных размеров;
  
• нанокапсулы представляют собой полые сферические контейнеры (с толщиной стенки ~10–30 нм), содержащие жидкую среду, в которой растворено ЛВ. Высвобождение ЛВ из нанокапсулы происходит за счет диффузии ЛВ через стенку или разрыва капсулы. Скорость высвобождения регулируется дизайном нанокапсул и способом их получения.
  

Взаимодействие наноносителей с клетками зависит и от материала, из которого они изготовлены. Наиболее часто используют:

• нанокристаллы ЛВ без дополнительного материала;
  
• липиды (жиры) для получения липидных нанокапсул, т. е. липосом, и липидных наночастиц;
  
• полимеризованные липиды (полимерные липосомы);
  
• термически или химически модифицированный сывороточный альбумин;
  
• химически модифицированные полисахариды (например, диальдегидкрахмал);
  
• биодеструктирующиеся, т. е. распадающиеся постепенно в организме, полимеры и сополимеры (полиалкилцианоакрилаты, полиллактидгликолиды).
  

Нанокристаллы по сравнению с другими наносистемами имеют следующие преимущества:

• высокая (~100%) степень содержания ЛВ;
  
• простая и предсказуемая подача ЛВ (скорость высвобождения растворимого ЛВ зависит от скорости растворения нанокристаллов);
  
• распределение ЛВ в организме происходит как обычно;
  
• простой и эффективный способ производства.
  

Обладая большой удельной поверхностью, нанокапсулы особенно пригодны для труднорастворимых ЛВ. При пероральном введении увеличивается абсолютная биодоступность, уменьшаются индивидуальная вариабельность и эффект потребленной пищи. Максимальная концентрация ЛВ в плазме достигается быстрее. Добавляемые иногда биостабилизаторы не только стабилизируют нанокристаллы (например, от агрегации), но и дают возможность контролировать их распределение в организме, время транспорта через желудочно-кишечный тракт, а также биоадгезию, т. е. прилипание к стенкам кишечника в определенном месте (мишени). Уменьшается терапевтическая доза ЛВ. Актуально применение нанокристаллов для анальгетиков, когда быстрое подавление боли и уменьшение вариабельности концентрации ЛВ в плазме играют решающую роль. Например, дисперсия нанокристаллов напроксена через ~20 мин дает в 3–5 раз большую концентрацию ЛВ в плазме по сравнению с обычной суспензией или таблетками ЛВ и меньшую зависимость от содержимого желудка.

Нанокристаллы ЛВ часто включают в макрокапсулы, матричные таблетки и т. д. Добавление биоспецифических мукоадгезивов (веществ, склеивающихся со слизистой оболочкой) позволяет локализовать действие нанокристаллов ЛВ в определенной области желудочно-кишечного тракта.

Для плохо растворимых ЛВ суспензия нанокристаллов ведет себя аналогично раствору и может быть использована в аэрозолях, например для дипропионата беклометазона. Инъекционное введение нанокристаллов дает более длительное удержание ЛВ в месте введения, позволяет контролировать биораспределение ЛВ в организме и избежать поглощения ЛВ фагоцитирующими клетками.

Применение нанокристаллов в диагностике включает лимфографию, ангиографию, диагностику печени и других органов посредством рентгеновского анализа, компьютерной томографии и магнитного резонансного исследования.

Традиционные лекарственные формы не обеспечивают подачу ЛВ внутрь целевых клеток. Эту задачу могут решить наноносители, содержащие на поверхности вектора к целевым клеткам и необходимое ЛВ. Так, подача ЛВ в моноядерные фагоциты необходима при лечении инфекционных заболеваний (сальмонеллез, листероз, СПИД и т. д.). Раковые заболевания (моноцитарный лейкоз и другие виды лейкозов) требуют именно такого воздействия.

Помимо внутриклеточного и целенаправленного транспорта, важным преимуществом наноносителей является способность транспортировать ЛВ внутрь клеток в неактивном состоянии с последующим переваривани-ем в лизосомах с выделением ЛВ. Полимерные нанокапсулы и наночастицы с сорбцией ЛВ в массе частицы транспортируют высокотоксичные ЛВ внутрь клеток при минимальном проявлении общей токсичности.

Это было использовано при создании нанокапсул и наночастиц с противоопухолевыми высокотоксичными ЛВ: дактиномицином, даунорубицином, винбластином, винкамином, доксорубицином, метотрексатом, сарколизином, нитрозометилмочевиной, 5-фторурацилом и другими ЛВ с противоопухолевой активностью.

Однако для того, чтобы такой механизм мог быть реализован, необходимо учесть следующее:

• степень селективности транспорта наноносителей в целевые клетки должна быть достаточно высока;
  
• степень фагоцитоза наноносителей целевыми клетками должна превосходить степень их фагоцитоза клетками ретикуло-эндотелиальной системы;
  
• материал наноносителей должен быть стабилен в процессе транспорта в кровяном русле, но быстро биодеструктироваться лизосомальными ферментами после попадания внутрь целевых клеток с выделением неизмененного ЛВ.
  

Нанокапсулы и наночастицы из биодеструктирующегося полиалкилцианакрилата и полилактидгликолида удовлетворяют этим требованиям.

Помимо противоопухолевых ЛВ, в фагоцитируемых наноносителях используются антибактериальные антибиотики (ампициллин, амикацин, гентамицин и др.), адреноблокаторы (тимолол, бетаксолол), антималярийные средства (примахин) и другие ЛВ, требующие внутриклеточного введения.

В наноносители включают также диагностические маркеры, например соли технеция, что позволяет определить наличие измененных клеток в организме, присутствующих на ранней стадии заболевания.

Традиционные лекарственные формы, применяемые в офтальмологии (глазные капли, глазные мази), “грешат” быстрым исчезновением с глазного яблока. В результате имеет место низкая биодоступность (1–3%). Это приводит к необходимости частого применения лекарств, что мало способствует повышению эффективности. Контролировать количество поступившего в глаз ЛВ практически невозможно. Кроме того, многие ЛВ, попадая в системное кровообращение (через нос), могут приводить к побочным эффектам и вызывать общую токсичность. Использование технологии контролируемого высвобождения ЛВ в новых лекарственных формах, подающих ЛВ на глазное яблоко с заданной скоростью, позволяет увеличить биодоступность, уменьшить частоту введения препаратов (например, глазные полимерные биодеструктирующиеся пленки и глазные терапевтические системы типа “Окусерт”).

Среди глазных ЛВ, используемых в наноносителях, наиболее распространены пилокарпин и бетаметазон, применяемые для снижения внутриглазного давления, а также производные кортизона и бетоксалол. Для офтальмологических целей могут применяться не только наноносители, но и микрочастицы и микрокапсулы размером до ~30 мкм из сшитого желатина, производных целлюлозы, декстрана и т. д., а также липидные микросферы. Токсикологические характеристики применяемых в офтальмологии нано- и микроносителей вполне удовлетворительны, однако по отношению к наночастицам и нанокапсулам глаз более толерантен, а время действия заключенных в них ЛВ увеличивается по крайней мере в 5–6 раз. Пациенты не различают ощущения от введения глазных капель с пилокарпином и наночастиц с тем же ЛВ. Целенаправленный транспорт наночастиц в участки воспаления глаза является дополнительным преимуществом этой лекарственной формы.

Пролонгирование действия ЛВ в наноносителях при внутримышечном или подкожном их введении происходит как от постепенного распада носителей, так и медленной десорбции ЛВ с поверхности наноносителей и постепенного транспорта ЛВ из межклеточной жидкости в кровяное русло.

Так, инъекционная лекарственная форма тестостерона на наночастице способна высвобождать ЛВ (с меньшей скоростью, чем из масляного раствора) в течение 10 дней. При этом вводимый тестостерон обнаруживается в крови в течение месяца.

Подкожное введение инсулина в виде нанокапсул или наночастиц приводит к длительному гипогликемическому эффекту, который наблюдается в течение суток. Длительное постепенное высвобождение ЛВ из наноносителей способно повысить биодоступность ЛВ пептидной природы, т. к. их метаболизм в месте введения замедляется. Таким образом, наночастицы при инъекционном введении представляют собой хорошую пролонгированную лекарственную форму.

Ученые полагают, что наноносители имеют хорошие перспективы в разработке подачи вакцин, а также генетического материала.

Возможно, что именно нанокапсулы окажутся наиболее подходящей лекарственной формой для разовой иммунизации против вируса СПИДа.

Полилактид-гликолидные нанокапсулы представляют собой очень удачную лекарственную форму для вакцинации. Они могут быть получены асептической технологией (наполнение готовых нанокапсул), вполне стабильны, воспроизводимы и длительно вызывают высокий титр антител. Нанокапсулы сочетают в себе лекарственную форму для вакцины с адъювантом и весьма перспективны для создания вакцины против вируса СПИДа.

Липидные наночастицы (наноэмульсии) представляют собой разновидность жировых эмульсий для подачи ЛВ. Известны множество жировых эмульсий, предназначенных для парэнтерального питания.

Применение липидных наноэмульсий позволяет:

• пролонгировать действие ЛВ;
  
• увеличить эффективность ЛВ;
  
• снизить побочные эффекты;
  
• уменьшить реакции в месте введения (боль, воспаление);
  
• применять небольшие дозы и внутривенное введение;
  
• перевести в раствор нерастворимые липофильные ЛВ.
  

Липидные наноэмульсии используют для нитроглицерина, таксола, диазепама, амфотерицина В и других ЛВ.

Липидные нанокапсулы (липосомы) представляют собой оболочку из липида (яичный лецитин), причем “хвосты” жирных кислот направлены внутрь.

Хорошо известные липосомы также относятся к нанокапсулам, содержащим внутри водную среду. Свойства липосом могут быть существенно улучшены за счет их связывания с полимерами.

Цели модификации поверхности наноносителей следующие:

• изменение их распределения в организме;
  
• достижение целенаправленного транспорта;
  
• увеличение стабильности in vivo;
  
• включение диагностических меток;
  
• придание наноносителям “необычных” свойств (например, рН-чувствительности; чувствительности к небольшим изменениям температуры).
  

К модификаторам поверхности наноносителей относятся:

• антитела и их фрагменты;
  
• белки (опсонины);
  
• моно-, олиго- и полисахариды;
  
• хелатирующие группы для связывания ионов металлов;
  
• амфотерные синтетические полимеры;
  
• полиэлектролиты, в т. ч. гребнеобразные.
  

Эффективную стерическую (пространственную) защиту липосом от взаимодействия с другими клетками организма обеспечивают полиэтиленгликоли. Такая защита объясняется гибкостью молекул полиэтиленгликолей в растворах и включает в себя образование гидратированного “облака” вокруг поверхности липосомы даже при относительно низких концентрациях полимера на носителе. Более жесткие, чем полиэтиленгликоли, полимеры не могут создать вокруг липосом защитное “облако”, даже если они гидрофильны.

Поэтому к полимерам для стерической защиты липосом предъявляются определенные требования:

• растворимость и гидрофильность;
  
• высокая гибкость главных полимерных цепей;
  
• способность связываться по концевым группам с поверхностью липосом;
  
• биосовместимость в виде либо биодеструктируемости, либо способности к выведению из организма через почки.
  

Требования к относительной аккумуляции липосом (целе- и нецеленаправленный транспорт) различны в зависимости от содержащихся в них веществ. Так, если для липосом с диагностическими агентами достаточно относительной аккумуляции, то для ЛВ необходима абсолютная аккумуаккумуляция (максимальный процент введенной дозы должен быть в целевой ткани). Степень аккумуляции определяется:

• размером липосом;
  
• наличием защитного полимера на поверхности липосом;
  
• наличием специфических антител на поверхности липосомы.
  

Эти параметры определяют длительность циркуляции липосом в кровяном русле и аккумуляцию ЛВ в целевой ткани.

Препараты на наноносителях являются препаратами ХХI в. и войдут в медицинскую практику в ближайшие годы, а в онкологии и кардиологии уже начинают применяться.